在高度监管的生物制药行业中，数据完整性(DI) 对于确保满足产品规格的决策是准确的、进而确保患者安全和产品质量至关重要。随着行业越来越多地采用过程分析技术(PAT)、高级自动化、高通量微观研究以及管理由机器学习(ML) 工具创建的数据模型，确保该领域内DI 的挑战变得越来越复杂。本文旨在确定随着行业向工业4.0 迈进，生物制药生产设施中的 DI 风险和缓解策略。为实现这一目标，本文总结了常见的 DI 违规行为，并将其与 FDA、EMA和 MHRA 使用的 ALCOA+ 原则联系起来。文章还讨论了ISPE GAMP5 和 ISA-95 标准中的相关 DI 指南，重点关注经过验证的计算机化和自动化生产系统在避免DI 风险和生成合规数据方面的作用。文章还强调了DI 在使用数据分析、以确保开发的模型满足过程监控所需的监管标准时的重要性。这包括讨论可能的缓解策略和方法，以确保针对智能生产运营维护数据完整性，例如使用云平台来促进生产数据的存储和传输，以及摆脱纸质记录。
产品质量、安全性和有效性是生物制药行业在生产治疗药物时的主要关注点。通过临床试验和工艺开发来证明这些品质，最终获得上市许可可能需要十多年的时间。监管机构需要审查大量数据，以确保良好生产规范(GMP) 工艺的稳健设计能够始终如一地为患者提供高质量、有效和安全的产品。监管机构希望所有产品质量结果也符合必要的数据完整性(DI) 标准。高通量平台和过程分析技术 (PAT) 等先进技术有助于更好地监控和控制过程，最终确保提高产品质量。这些最近的创新技术显著增加了生产过程中生成的数据的数量和复杂性。数据复杂性的上升促使人们转向使用更复杂的方法来协助决策，例如使用统计预测模型。从如此复杂的数据包中提取信息的需求进一步突显了DI 在生物工艺中的重要性。DI 也是工业 4.0 成功不可或缺的一部分，工业4.0 描述了集成自主实时监测和控制、以提高响应能力和灵活性的智能未来工厂。工业4.0 依赖于对数据管理基础设施的更多投资，例如数据湖或数据仓库，这些基础设施能够实现有效的数据存储和传输，以促进信息的传播。本文将讨论DI 的重要性，以及如何减轻遵循当前良好生产规范(cGMP) 的生物生产过程中的任何潜在 DI 风险。
DI标准
DI 被定义为满足完整性、准确性和一致性标准的数据。更具体地说，2013年 FDA 引入了 ALCOA 的首字母缩写词，以表明数据必须是可归属的（attributable）、清晰的（legible）、同时的（contemporaneous）、原始的（original）和准确的（accurate），此外还要具有持久性和可用性，这通常被称为 ALCOA+。图 1 总结并描述了每个ALCOA+ 元素，以确保数据处理期间的数据稳健性和可访问性，帮助加强对产品应用的监管审批。实施ALCOA+ 可以帮助检测 DI 风险并避免危及或延迟监管产品批准，从而导致工艺时间和材料的损失；因此，ALCOA+ 最终可以节省成本。
图1. FDA 的 ALCOA+ 原则及其分解要素描述
DI 法规和违规行为
近年来，监管警告信有所增加，其中43% 涉及可能危及公司监管地位的 DI 问题。除了 ALCOA+ 原则外，FDA、EMA 和MHRA 等监管机构也提出了更大的要求，并更新了针对DI 合规性的审查和有关该主题的最新指南。表 1总结了从上述监管机构整理的主要 DI 指南以及在这些情况下违反 DI 和不遵守ALCOA+ 原则的常见示例。指南涵盖了从培训员工数据处理到检查内部审计跟踪和验证控制策略的主题。常见的DI 违规通常与数据操纵和伪造有关。示例包括由于培训不足而导致记录不完整的文档，例如，由于审计追踪不足而回溯批次记录，以及故意伪造记录以创建符合目标规范的可接受结果。例如，2018年，一家亚洲工厂因 HPLC 数据不符合规范而被警告不遵守 cGMP 生产法规，并且重新测试了数据，但没有明确说明之前的结果为何不符合规范而导致 DI 违规。这突出了合理的科学判断的重要性，以证明对受限数据的更改是合理的，并遵守正式文件的规定，以记录和修改程序。
生产系统和 DI - 风险和缓解措施
计算机化系统由控制系统（即硬件、软件和固件）和网络组件组成，其有助于控制过程，例如创建、修改和共享数字信息。控制系统国际标准(ISA-95) 旨在定义生产控制功能和其它企业功能之间交换的电子信息。图 2通过叠加 GxP 生物工艺数据（即 GLP、GMP和 GDP，其中 x = 分别为实验室、生产和文档）和用于监测和控制生物反应器的仪器的当前示例来说明ISA-95 级别。0 级描述了生产环境中的物理生产过程。1 级记录来自传感器或PAT 工具等仪器的过程数据。这些仪器在生物工艺中捕获的典型数据包括在线（例如，pH或拉曼）、离线（例如，滴度）、产品质量（例如，聚体）和元数据（例如，批号）。记录的数据输入到第 2级中看到的实时过程监测和控制。这输入到关于运营生产的第 3级，例如使用生产执行系统 (MES)。最后，业务计划级别（第 4 级）概述了可用资金以及系统和设备的管理，这些系统和设备旨在在设定的时间范围内为患者生产高质量的产品。
图2. ISA-95 五层框架，用于与 GMP 生物工艺生产相关的计算机化系统，并附有在每个相应层下描述的示例列表。
计算机化系统带来了一些 DI 挑战，但是，问题通常源于对复杂数据记录（例如 PAT 记录）的不当管理以及未能验证使用中的系统。随着生物制药生产设施使用更多的计算机化系统，需要从传统的纸质方法转变为完全电子化的系统，以减轻与容易出错的任务（例如手动pH 记录）相关的风险并简化文档。为了生成符合DI 的数据，必须对软件进行质量检查，以在将其应用于GxP 环境之前验证和确认控制策略的预期用途。减少DI 问题的另一种方法是通过频繁的内部审计和记录审查（例如，系统日志），它可以识别不符合DI 的区域并启用缓解措施。拥有强大的IT 基础架构有助于简化数据审查流程并有效管理数据存储、传输和备份。因此，缺乏强大的基础架构会给生产流程的连续性以及最终产品的成功带来风险，如果系统出现故障的话。
因此，需建立良好的自动化生产规范(GAMP)，以提供一种基于风险的方法，从而在工业中实现合规的GxP 计算机化系统，其中包括满足 DI 法规。GAMP5（2008年更新）与 ISA-95 一起可以帮助科学家和工程师生成数据和系统并与之交互。更多文件，如 GAMP 的 “2020 DI by design” 和2017 DI 指南也已发布，以提供进一步理解并制定更好的与DI 风险相关的缓解策略。总的来说，这些指南清楚地表明需要经过验证的系统来生成过程监控所需的合规数据，此外还需要针对手动和电子表单进行GDP 培训。GxP 流程培训必须包含全面的解释以及与法规的链接，以创建披露和避免 DI 问题的公司文化，例如，使用经过验证的表格和模板。还必须向操作员提供文件，例如标准操作程序(SOP)，以确保执行一致的方法、适当管理数据并降低DI 风险。这些指南允许科学家和质量人员通过创建原型、规范和行动计划来提高标准化，从而加快快速有效的问题解决和支持。
工艺设施由从不同供应商购买并在不同规模上工作的各种计算机化系统组成。因此，使用的不同分析系统将存储和生成不同格式的数据，例如CSV 和 txt 文件。使用多种不一致的数据格式是该行业的主要限制，需要做更多的工作来标准化这些数据格式。为了分析这些数据集，需要进行预处理和操作，以产生分析师可读的结果。Allotrope Foundation 提供了一种解决方案，该解决方案使用标准数据框架，便于将分析数据存储、使用和集成到单个文件中，而不管数据复杂性如何，以帮助避免数据丢失和误解风险。此类数据框架还提供元数据的集成和可追溯性（例如，细胞接种液、细胞类型和起泡问题），可以提供必要的数据背景。记录元数据至关重要，因为它捕捉了实验的本质和目的，简化了分析，并有助于利用对更好的过程控制和产品质量保证所必需的更深入的理解。
工业 4.0 - 数据分析和智能生产解决方案对 DI 的影响
自动化和数字化正在推动由工业 4.0 管理的智能生产解决方案。这些需要持久的计算机化系统来继续生产高效、优质的治疗药物。高级PAT 使用的增加进一步增加了生成的多维数据的复杂性和数量，这需要额外的处理、模型生成和存储。因此，越来越需要使用机器学习(ML) 等建模工具，包括多变量数据分析 (MVDA)、机械模型和混合建模技术，以利用来自这些数据的洞察力。同样，所有处理的数据分析模型和数据包都必须符合DI 标准。生成的数据要么以未经编辑的原始形式记录，例如原始CSV 文件，要么以经过处理的形式记录，例如通过模型重组和拟合的数据。重要的是要注意原始数据必须始终安全存档，并在验证期间提供给监管机构检查，以确保符合DI 标准。因此，存储、传输和处理的数据和方法必须经过验证和记录，以确保数据的准确性和完整性得以保留。将PAT 工具与先进的 ML 技术结合使用，可用于提取隐藏信息并获得进一步的理解，用于更好的监控和控制。FDA 鼓励实施这些创新工具，并允许以可比性方案提交 PAT 数据，以验证工艺实施策略和时间表。同样，可以实施旨在识别、调查和了解过程偏差等问题的根本原因的纠正和预防措施(CAPA) 的监管概念，以防止再次发生。GMP 环境将受益于集成 CAPA 程序，以预测哪些过程可能会受到影响，并导致代价高昂的延误或更严重的产品报废。
数据分析可用于通过 ML 工具和高级数据分析来预测新出现的问题，以估计和推荐适当的解决方案，但确保处理的数据符合DI 标准至关重要。数据分析还有可能减少偏差和失败的批次运行，最终改善过程控制并缩短开发时间。因此，在GMP 级别使用数据分析必须由在早期阶段开发和验证的模型管理，这些模型也符合商业GMP 生产的 DI 标准。需要在开发的早期阶段确保满足 DI 标准并在整个扩大活动中保持，以最大限度地减少 GMP 环境中的进一步 DI 风险。GMP数据分析的一个挑战是记录的数据类型，例如，从在线pH 或 DO 传感器生成的时间序列数据代表一种高频数据采集形式；这通常需要复杂的动态模型来提取有用的相关性。因此，确保这些复杂的数据包符合DI 标准尤为重要。数据驱动的智能生产可以帮助实现覆盖不同生产站点的有效数据和资源管理。云平台等智能生产解决方案可以提高安全性和可访问性，将大量复杂数据安全地存储和传输到单个服务器上，从而在整个处理过程中保留其DI。例如，基于云的 ELN 改进了实验物流工作流程，并且与管理手动日志的价格范围相同。然而，这需要一个复杂的内置基础设施来促进安全的内部网和外部网等功能，此外还需要安全的互联网连接，以与受信任的云提供商进行通信。使用云平台会带来与数据传输、数据所有权和访问权的相关风险，特别是在全球化生物制药公司在不同国家拥有多个站点的情况下，这些公司可能受不同的数据合规性法规的约束。防止数据和系统盗窃的一种方法是设置适当的网络安全措施，以防止黑客攻击和数据盗窃。这对于在家工作的人提供更多远程访问至关重要，因此需要两点身份验证，以确保在用户和数据源之间建立安全连接。最重要的是，智能生产面临的挑战是快速和安全的网络连接的可用性，以实现所需的短延迟时间，以提供实时监控功能。这一点至关重要，因为需要立即访问存储在云中的数据，以进行有效的实时监控。图 3总结并说明了上述工业 4.0 中满足特定于生物反应器的 DI 标准的解决方案。生物反应器应配备经过验证和确认的软件、固件和控制策略。此外，还需要SOP，例如校准探头和运行维护，以满足适合过程监测和控制的合规性要求。捕获的所有数据，例如标准传感器测量值（例如，pH和 DO）、离线分析和其它高级 PAT 传感器数据（例如，来自拉曼光谱）都以未经编辑的原始形式记录和存储。然后使用数据分析对原始数据的副本进行预处理和处理，例如在研发期间开发并验证用于大规模监测和控制的ML 工具，然后将其部署在 GMP 生产环境中。确保记录所有数据和模型操作是关键。为确保生物反应器运行期间和运行后的DI 合规性，必须适当存储频繁的内部审计和记录的错误记录。一旦数据被存储和归档，就可以通过实时监测和控制策略执行在线分析，从而实现智能生产。
图3.在特定于生物反应器的数据生命周期中，确保工业 4.0 生物工艺中数据完整性所需的必要步骤。这包括使用智能生产方法记录、处理和产生生物过程监测和控制的合规结果的先进技术。
降低 DI 风险的未来措施
随着生物制药行业在数字化方面变得更加成熟并迈向工业4.0，考虑采取进一步措施降低 DI 风险至关重要。建议使用独立登录作为识别签名，即使是在共享系统上，也可以在监管审计期间使数据具有归属性和可追溯性。未来的解决方案还考虑了区块链应用，它依赖于对生成的数据进行多步验证，以确保数据的可追溯性、透明度和安全性。这种方法是一种安全的设计方法，允许将生产数据存储在一个“廉洁”的环境中，具有所有相应转换和相关时间戳。另一种解决方案是内部审计，它有助于跟踪实施的程序、行动计划和控制措施，以确定是否需要重新认证或及早标记DI 违规行为。内部审计也将有助于在使用数据分析工具时保留DI，同样限制访问和不可逆的记录方法也将有助于保留DI，特别是在需要更改规范和设置过程参数时。受监控的连接也可用于监控使用和跟踪登录，这也有助于在检查期间跟踪异常情况并标记对原始数据包的违规行为。建议使用电子批次记录或实验室信息管理(LIMS) 系统来自动保存电子条目。此外，对记录在便携式平板电脑上的手动表单使用编号和受控的表格还可以帮助进行质量检查，例如避免由于笔迹不佳而导致的信息丢失。为了满足ALCOA+ 原则，该行业正在转向更先进的自主录音系统，例如使用数码照片集成实验室语音系统。上述解决方案很有前景，特别是因为它有助于记录允许同时记录数据的文档。但是，如果不通过使用严格的内部网共享等措施进行适当的锁定和控制，这些电子记录很容易受到安全漏洞的影响。因此，在不久的将来，使用具有正确基础设施、存储服务器和相关监管资质的新技术可以减轻GxP 记录中的一些 DI 风险。
总结
遵守 DI 标准是质量保证程序的核心部分，有助于生物制药公司确保其产品的一致产品质量、功效和安全性。FDA 的 ALCOA+ 指南等标准已经发布，以帮助生物制药行业的人员评估和减轻 DI 风险并避免代价高昂的监管产品拒绝。随着行业向工业 4.0 转变，DI 的重要性将变得更加重要，以实现依赖数字集成和数据分析的智能工厂的愿景。本文突出了研发和GMP 生产领域可能违反 DI 标准的领域，其中包括使用更先进的工具，如 PAT、数据分析和云计算。本文还提出了一些缓解措施，以尽量减少和避免所讨论的潜在 DI 违规行为。
（来源：生物工艺与技术）