药品电子通用技术文档( electronic common technical document，eCTD) 作为国际通行的药品申报及审评管理方式，有利于规范药品申报资料质量，提高药品研发能力，提升药品审评效率。本文在介绍我国药品审评业务现状的基础上，提出我国实施eCTD 的重要性和必要性。结合eCTD 技术的主要内容，介绍eCTD 的发展历史和主要优势。在分析我国药品审评信息化现状的基础上，总结我国实施eCTD 面临的主要挑战。最后，通过分析现有问题，给出我国实施eCTD 可采用的主要对策。
国家药品监督管理局药品审评中心( 以下简称“药审中心”) 是国家药品监督管理局药品注册技术审评机构，主要职能包括: 参与起草药品注册管理相关法律法规、部门规章和规范性文件; 参与制定我国药品技术审评规范并组织实施; 负责对药品注册申请进行技术审评; 组织协调省级药品审评部门对部分注册申请事项进行技术审评，并进行质量监督和技术指导; 为基层药品监管机构提供技术信息支撑;为公众用药安全有效提供技术信息服务等。
2017 年，药审中心完成审评审批的注册申请共9 680 件( 以受理号计) ，其中完成审评的注册申请8773 件，完成直接行政审批的注册申请907 件。排队等待审评的注册申请已由2015 年9 月高峰时的22 000 件降至4 000 件，其中不包括完成审评但申报资料缺陷而申请人回复补充资料的注册申请。目前药审中心依然存在较大的工作量和审评压力。高效的技术审评工作和严谨的注册申报管理变得尤为重要。药品电子通用技术文档( electronic common technical document，eCTD) 作为欧洲、美国和日本等主流国家和地区药品申报及审评管理方式，已经得到广泛应用，也得到了工业界的充分认可。
在此背景下，药审中心为进一步落实《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发〔2015〕44 号) 的要求，全面进行药品审评审批制度改革，开展eCTD 系统建设工作，加快与国际注册申请标准接轨，实现按照新系统实施电子申报和审评，改革以往药品受理流程及方式，并从法律法规、指导原则、eCTD 格式等方面进行全面建设，细化研发技术要求，使药品注册基本技术要求、格式等与国际通行做法保持一致。
1 eCTD 的缘起与优势
为了统一药品申报资料格式及内容要求， ICH于2000 年发布了药品通用技术文档( CTD) 指南。随着信息技术的发展，ICH 于2003 年发布了第一版eCTD 指南，推行申报资料按eCTD 形式申报及审评。
eCTD 指申请人按照CTD 格式编制药品电子申报资料，监管机构以电子化形式进行受理、审评和全生命周期管理，是ICH 推行的药品注册申报资料管理方式。eCTD 使申报资料编制、申报、受理、审评、全生命周期管理和档案存储更加便捷经济，既降低了企业的申报成本，保障了资料的申报质量，又提高了监管机构的审评效率，更重要的是使申报资料的格式、内容及标准要求保持全球通用性和一致性。
eCTD 由申报资料的具体格式、内容要求和相应软件系统组成。申报资料的具体格式、内容要求由5 个模块组成，每个模块涵盖不同申报内容，且有明确的层级结构，通过结构化文件目录，可快速查找和定位申报资料不同内容。模块一是各国监管机构根据本国药品注册管理法律法规要求申请人提供的行政管理性文件，各个国家有所不同; 模块二～ 模块五是要求申请人提供的技术性文件: 其中模块二是总结与综述资料、模块三是质量研究资料、模块四是非临床研究资料、模块五是临床研究资料，申报资料结构见图1。
软件系统包含5 个子系统，分别为eCTD 申报资料编制系统、网络提交系统、eCTD 资料管理系统、技术审评任务管理与审评报告形成系统、审评档案管理系统。
申请人应用eCTD 申报资料编制系统制作申报资料，并通过光盘等媒介或网络提交系统( 在互联网上采用特殊技术实现大容量文件的安全传输) 提交至监管机构; 监管机构使用eCTD 资料管理系统接收、验证、受理和审阅申报资料; 审评人员使用技术审评任务管理与审评报告形成系统撰写报告、审核签发; 审评结束后，监管机构使用审评档案管理系统存储和管理申报资料和审评文件。
eCTD 自2003 年开始在欧洲、美国、日本实施，逐渐成为一种具有先进技术优势的审评方式，目前已在美国、欧盟、日本、加拿大和澳大利亚等40 余个国家和地区的监管机构广泛应用，尤其是近5 年以来，越来越多的国家实施eCTD 申报，如加拿大、澳大利亚、南非、海湾地区、泰国等。以欧洲、美国为例，各个国家对eCTD 的实施都是分阶段逐步实行:FDA 已于2017 年5 月5 日起强制要求新药、仿制药、生物制品上市申请eCTD 申报; 2018 年5 月5 日起强制要求新药临床试验申请实施eCTD 申报;EMA 已于2015 年强制要求集中审评程序的新药上市申请实施eCTD 申报; 2017 年强制要求互认程序的新药上市实施eCTD 申报; 2019 年强制要求单一国程序的所有申请实施eCTD 申报。
此外，一些新兴经济体国家及发展中国家也开始实施eCTD 申报，如阿联酋于2017 年1 月起强制要求所有申请实施eCTD 申报; 泰国于2016 年起强制要求新药、新生物制品和人用疫苗上市申请实施eCTD 申报; 南非于2016 年4 月1 日起，要求创新药新申请实施eCTD 申报。
当前国际通行的eCTD 指南是ICH 于2008 年7月发布的V3． 2． 2 版本，该版本较为成熟。此外，ICH 于2015 年发布了V4． 0 版本，相关指南和技术规范正在完善中，尚无任何国家或地区开始实施V4． 0 版本。但V4． 0 版本的eCTD 目录和层级结构更加扁平，文件的组织、再利用及维护更加便捷，同时还可支持医疗器械、保健品等申报资料的电子化申报及审评，预计将是eCTD 的未来发展方向［5］。经过世界各国10 多年来的实践积累，已经能够证明实施eCTD 对监管机构工作和企业都提供有效帮助。同时，对提高申请提交效率和审评人员工作效率发挥了至关重要的作用。
1.1 规范申报结构，提高申报质量
通过发布统一的结构要求和技术规范，敦促申请人依照统一标准准备申报资料。同时，监管机构在正式接收申报资料前，将对申报资料进行先行筛选，验证资料的规范性和完整性，确保申报资料符合监管要求，避免因质量问题浪费审评资源。
1.2 提高审评工作效率
电子化文档节约了审评人员借阅纸质资料的等待时间，解决了一套资料多人同时查看的问题，方便申报资料的查询和检索，方便审评人员针对一份资料进行讨论交流，从而提高了审评效率。同时，通过规避申报资料的重复提交审阅，节省了审评时间，避免审评资源的浪费。
1.3 实现申报资料的全生命周期管理
实施eCTD 后可通过原始编号对同一产品的临床阶段、上市及上市后的申报资料进行关联和追踪。针对上市及上市后申报资料，可通过序列提交实现申报资料的全生命周期管理( 上市及上市后申报资料的生命周期管理如图2 所示) 。
针对eCTD 提交的每一个文件，均可通过文档的新增、替换、删除和增补属性进行追踪，便于追溯文件历史，避免多次提交变更后的错漏，提高申报资料的完整性和合规性。
1.4 便于开展国际交流
通过实施eCTD 国际统一标准，实现审评资料结构的一致，可加强与已实施eCTD 国家的监管机构进行国际交流，也便于国内企业实现向欧美同步注册申报。
1.5 降低申报资料管理成本
申报资料电子化后可大幅减少对纸质资料的需求，减少药审中心对审评资料的物理存储空间及人力管理成本，同时通过标准化的流程管理提高工作效率，避免资料重复提交，同时减少纸质资料的使用，节约企业申报成本。
1.6 有利于全球同步研发申报
eCTD 对申报资料的格式及内容制定了统一要求，实施遵循国际标准的eCTD 申报，可促进药品国内外同步申报，便于申报资料的重复利用，在企业开展药品全球同步研发及申报时，减少申报资料准备时间，加快药品全球同步上市。
1.7 提高药品注册成功率
通过监管方发布的eCTD 技术规范及申报指南，加深对申报资料技术要求的理解，借助统一的验证标准实现对申报资料的自查和修改，提高注册成功率。
2 我国实施eCTD 面临的挑战
2.1 eCTD 法规要求挑战
eCTD 申报目前没有明确的法规依据，由于电子资料和纸质资料管理上的差异，在eCTD 申报过程中存在一些与现行法规的冲突，需要对现行管理办法进行相关调整和补充。
2.2 eCTD 申报受理流程和系统集成的挑战
通过研究国际发达国家监管机构的现状，实行eCTD 申报后，申报资料的接收及管理模式与目前纸质提交的申报流程存在差异，因此整体申报、受理及审批流程需要进行调整，并基于网上申报流程构建全新的受理系统。
2.3 eCTD 实施对审阅人员和提交人员的挑战
eCTD 实施将对整个审评模式带来挑战。原有的纸面资料审评更符合传统的阅读习惯，eCTD 电子资料审评需要掌握使用电子阅读器，在电子文件上进行批注、标引等操作，增加了一定的使用难度。审评人员需要时间适应新的文档审阅流程、电子化审评方式及eCTD 系统等，同时电子化管理对申报资料查询权限的管理也将带来新的挑战。
对于以eCTD 格式提交药品注册申报资料的申请人也提出了更高的要求，符合要求的文件制作难度较大，我国本土企业熟悉此项工作的专业人员数量较少，如何制作出能够顺利通过eCTD 信息化系统验证的申报资料需要大量培训及实践。另一方面，对于药品监管机构的审评人员来说，熟练利用eCTD 信息化系统来进行药品注册申报资料的形式审查及技术审评也离不开大量的培训和实践。
2.4 安全挑战
随着信息技术的快速发展，网络与信息安全已经成为国家各级单位共同面临的挑战。一旦国家出台相关规定，将eCTD 作为药品注册申报的唯一方式，而不再需要提交纸质版资料存档，电子版申报资料即具备合法性。eCTD 信息化系统应建设配套的安全体系，实现对申请人进行唯一的身份认证，对申请人提交和修改申报资料、审评人员审评资料时的每一步操作均需要操作留痕、防篡改、防抵赖等技术保障，以确保各申请人提交的eCTD 申报资料的安全性和真实性，不被他人修改和窃取。除此之外，还需要建立一套文档安全管理系统，增强网络抗攻击能力，确保电子资料的安全。
2.5 大容量小文件提交对效率要求的挑战
由于eCTD 申报资料格式的要求，必须按照M1 ～ M5 的格式存放，而且必须以小文件的方式存放，以利于审阅。但有的申报资料如新药，一个药就有约30 G 大小容量的小文件，而且需要2 步传送。第1 步从光盘机传到临时缓冲区，第2 步从临时缓冲区传输到正式区，如果多个药同时申报，就存在大容量小文件转送的效率问题，大容量小文件如何加快转送这是工业界和学术界公认的难题，也是eCTD文件提交面临的挑战。
2.6 eCTD 技术限制挑战
目前中国根据国际通用的ICH eCTD v3．2． 2 的标准实施eCTD 信息化系统，国际上其他国家也都采用这个标准，但eCTD v3． 2． 2 的标准要求eCTD信息化系统中信息流的传递是单向的，从药品注册申请人传递到药品监管机构，而药品监管机构传递给药品注册申请人的信息流( 如对注册资料的疑问、注册资料补充等) 需要通过其他途径( 如电话、传真、电邮等) 来完成。从发展趋势来看，信息的传递也应双向发展，在进行eCTD 信息化系统设计时应注重信息流的双向传递，即药品监管机构的意见回复、发补要求等也应该通过电子通道来完成。如何保持监控机构的信息及时反馈是个挑战。
3 实施eCTD 的分析和对策
实施eCTD 本质上是利用软件产品按要求的流程和规范，全生命周期管理eCTD 文档，其中的规范是围绕国际标准( ICH 标准) 和国内的法规要求形成的。我国实施eCTD 的问题分析和对策主要包含以下几个方面。
3.1 衔接国家法规，推动国际接轨
目前我国药品注册同时存在法规、指南、通知、解读等多种形式，相互之间的规定和要求可能存在不一致、不够清晰的内容，尤其是M1 的资料要求中涉及中国特殊要求的内容和具体结构等。一个完整的eCTD 体系结构，不仅仅是单独的一个系统，还需要与行业互动，更要有一套能够与国际接轨的、符合国际标准和要求的技术指南体系。eCTD 要求申报资料具有相对固定的结构，因此需要对现有的资料目录进行更加细致的整理，并对现有法规、指南等进行全面梳理，理清与eCTD 标准和要求不一致的内容，组建专门的工作组进行评估并提出解决方案，如发布统一和详尽的M1 目录结构和指导原则等。
3.2 强化数据安全
按照信息安全等级保护管理办法要求，加强数据安全管控，从源头上确保数据安全，并积极探索新技术、新方法的应用，提升数据安全防护水平，确保数据安全。
从数据的安全性来说，使用电子化存储的数据和原有的纸质数据有不同的安全方法，一方面，电子化存储的数据可以使用加密手段，让一般使用者看到的是无意义的字符，根本无法理解真正的数据含义，而纸质申报资料可以一目了然地看到任何你想看到的数据。
但同时也看到电子化数据的一个重要作用是协同，即需要电子化数据实时在线，任何有权限访问的人都能对数据进行实时操作，这就存在数据被网络黑客破解和销毁的可能。网络黑客会利用任何可能的漏洞，如操作系统、网络、数据库、服务器本身等侵入不被授权的网络，访问重要文件，窃取机密材料，甚至销毁重要数据。这就要求在系统建立的时候，建立硬件和软件双重安全机制，通过架设硬件防火墙、物理隔离重要区域网络、秘钥匹配、多次身份认证、异地互备、日常点检等手段确保数据的安全性。
3.3 扩大md5 算法在系统中的应用
eCTD 申报过程中如何保证提交的申报资料在上传、刻录光盘和运输过程中不被修改、不增删文件以保护全套文件的完整性呢?目前，eCTD 是通过MD5 加密技术来解决这一问题的，MD5 即Message-Digest Algorithm 5( 信息-摘要算法5)，是计算机广泛使用的哈希算法之一，用于确保信息传输完整一致。MD5 可以为任何文件( 不管其大小、格式、数量) 产生一个独一无二的“数字指纹”( MD5 值，又称Checksum)，如果任何人对文件做了任何改动，其MD5 值也就是对应的“数字指纹”都会发生变化。对于eCTD 申报资料来说，其中每个文件均会生成一个唯一的MD5 值，一旦文件有任何修改，Checksum也随之改变。
对于eCTD 系统来说，MD5 技术可以扩展用到文件拷贝后的验证上，来保证拷贝后的文件和拷贝前的文件的一致性，见图3。
3.4 开展大容量小文件传输和存储技术的研究
在eCTD 申报过渡期内，采用光盘存储介质线下提交的方式提交申报资料，同时积极开展在线网关提交的技术研究和可行性方案分析，对现有的文件存储算法进行优化，以满足eCTD 申报资料大容量小文件的传输和存储需求。
衡量存储系统性能主要有2 个关键指标，即IOPS ( input /output per second ) 和数据吞吐量。IOPS 即每秒的输入输出量( 或读写次数) ，指单位时间内系统能处理的I /O 请求数量，一般以每秒处理的I/O 请求数量为单位。I /O 请求通常为读或写数据操作请求。另一个重要指标是数据吞吐量( throughput) ，指单位时间内可以成功传输的数据数量。
传统磁盘本质上是一种机械装置，影响磁盘的关键因素是磁盘I /O 服务时间，即磁盘完成一个I /O 请求所花费的时间，它由寻道时间、旋转延迟和数据传输时间3 部分构成，如果忽略数据传输时间，理论上可以计算出磁盘的最大IOPS。当I /O 访问模式为随机读写时，寻道时间和旋转延迟相对于顺序读写要明显增加，磁盘IOPS 远小于理论上最大值，另外随机读写单个文件的效率也要低于连续读写多个文件。对于磁盘文件系统来说，无论读写都存在元数据操作。当操作连续大文件时，对元数据的操作开销可被庞大的数据操作开销分摊，但小文件的有效读写率小于大文件，因此当小文件数量急剧增加时，对大量元数据的操作会严重影响系统性能。
由此可见，磁盘最适合顺序的大文件I /O 读写模式，但非常不适合随机的小文件I /O 读写模式，这是磁盘文件系统在大容量小文件应用下性能表现不佳的根本原因。而磁盘文件系统的设计大多都侧重于大文件，故针对eCTD 系统这种特殊的系统，就需要考虑大容量小文件的设计模式。
3.4.1 硬件优化设计如果不考虑成本问题，硬件优化是最为直接有效的优化方法，按照减少数据访问时间的优化思路，采用更高性能的硬件来提高大容量小文件存储性能。如使用速度更快的SSD 作为全部或部分存储介质，部分部署时作为分层存储或者Cache 加速，可以显著提高随机读写场景下的IOPS /OPS 性能; 采用处理能力更强或更多的CPU，可以提高系统的I /O 处理速度和并发性; 配置更大空容量的内存，以空间换时间，有效提高数据缓存命中率; 采用延迟更小、带宽更高的网络设备优化网络传输效率，如万兆网络或InfiniBand 网络;部署多路径I /O 通道提高数据吞吐量和并发访问。硬件优化的目标是消除I /O 物理通道上的瓶颈，保证理论上的性能最大化，为软件层面的优化工作作铺垫。
3.4.2 小文件合并传输存储设计模式小文件合并存储是目前优化大容量小文件问题最为成功的策略，它通过多个逻辑文件共享同一个物理文件，将多个小文件合并存储到一个大文件中，实现高效的小文件存储。
在eCTD 系统中，由于光盘机的特殊性，小文件的拷贝效率平均也只有在1 M·s － 1 左右，采用如图4所示的模式拷贝，文件平均拷贝效率达到10 M·s － 1，大大提高了效率。新的文件提交模式见图4。
其原因首先在于减少了大量元数据。通过将大量的小文件存储到一个大文件中，从而把大量的小文件数据变成大文件数据，减少了文件数量，从而减少了元数据服务中的元数据数量，提高了元数据的检索和查询效率，降低了文件读写的I /O 操作延时，节省了大量的数据传输时间。合并后的大文件存储在磁盘文件系统之上，同时也大大降低了磁盘文件系统在元数据和I /O 方面的压力，这点可以改善每个节点的存储性能。小文件的元数据和数据会一并存储在大文件中，并形成索引文件，访问时通过索引进行定位。索引文件采用预加载到Cache 的策略，可以实现随机读写小文件只需要1 次I /O。
其次也简化了I /O 访问流程。采用小文件合并存储后，I/O 访问流程发生了极大变化，主要体现在存储节点磁盘文件系统上，节省了原先绝大部分的系统开销。
3.5 优化申报流程，集成eCTD 系统
改善和优化以往药品申报受理流程，减轻企业注册负担，提升药品审评的效率是本项目的重点目标之一，如何利用好eCTD 这把利剑，解决流程和效率的问题，是每个实施eCTD 国家关注的焦点。既要考虑中国特色现状，又要实现与国际标准相接轨;既要打通中心各业务单元隔阂，又要构建中心与外部行业、组织、企业的联合工作组; 既要考虑eCTD申报方式，又要兼顾非eCTD 申报过渡期。
eCTD 全面实行电子申报，是一个全新的申报模式，现有受理系统已无法满足电子申报的业务需求。同时，为实现受理业务的统一化管理，解决现有受理系统信息传输过程中的延误和丢失等问题，经与业务管理处人员多次开会讨论，现已梳理形成整体工作流程图，并根据工作流程，拟建设新的集中受理系统，该系统除完成eCTD 电子申报外，还可覆盖中心其他受理业务，并实现申请人在线提交申请、受理人员在线进行形式审查、受理状态实时更新、原始编号管理、电子资料验证等目标，打造完整的一体化服务平台，以便进一步优化受理流程，提升服务品质，实现药品注册到上市的全生命周期管理。
3.6 确保技术规范及申报指南，有效指导企业申报
在ICH 技术规范文件的基础上，借鉴国际上已有的药品注册申报资料的通用格式和要求，结合中心其他ICH 工作组在中国CTD 结构上的相关成果，对区域化模块信息进行调整，并编制中国的eCTD技术规范和验证标准，以此来进一步指导药品注册申请人进行申报资料编制系统的开发完善和eCTD申报资料准备。
3.7 组织和开展有效培训课程
根据eCTD 的实施进度及要求配套开展相关的培训工作。包括针对中心内部受理人员、审评人员及系统管理员对eCTD 资料管理系统操作方面的培训，以及针对药企注册人员、电子申报资料制作人员等相关人员对eCTD 基本知识、eCTD 技术规范、eCTD 验证标准方面的培训，确保eCTD 电子申报的顺利实施和平稳过渡。
4 结语
eCTD 作为一种先进的、格式化的药品注册事务申请标准，可以极大地减少申请者与审评者的工作量，并显著提高医药企业和药品监管机构之间的数据交换效率，加快药品注册审批速度，已经被越来越多国家的药品监管部门所接受。这给药品注册，不管是新药还是仿制药的开发工作都带来了巨大的促进和变革。我国如何顺利实施eCTD，对于医药行业和药品监管部门来说既是机遇也是挑战。本文首先介绍了药审中心的主要职责以及我国药品审评的现状，说明了实施eCTD 的必要性和紧迫性; 接下来，指出了我国实施eCTD 面临的各种挑战，包括法规、人员、技术、安全、药品全生命周期等方面的挑战; 最后，在分析我国实施eCTD 存在的问题基础上，提出了多种有效的对策，包括法规衔接、技术集成、技术创新、安全保障、加强培训、版本过渡等。相信本文将对我国顺利、高效实施eCTD 具有重要的促进作用，进而提升我国药品审评的效率和质量。
（来源：中国新药杂志）